Tesis Adriana
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Estudios de Interacciones Moleculares de Compuestos Bioactivos de la proteína Calmodulina para el Diseño y Desarrollo de nuevos Fármacos Anti-CaM
RESUMEN
Los estudios de las interacciones a nivel molecular de los complejos proteína-ligando son la base para el desarrollo y descubrimiento de nuevos fármacos, así como para describir los mecanismos de acción de los mismos. La proteína Calmodulina (CaM) es una proteína intracelular que une varios antagonistas que son utilizados en la terapéutica de algunas patologías neurodegenerativas como el Alzheimer, enfermedades del comportamiento y algunos tipos de cáncer. Esta proteína actúa como mediadora en el proceso de señalización por Ca2+ de muchas enzimas y canales iónicos presentes en las células e interacciones a nivel celular con otras proteínas blanco. Las interacciones de la CaM están implicadas en algunos procesos fisiopatológicos entre los que se encuentran la inflamación, la memoria a corto plazo, la invasión viral, la respuesta inmune y el ciclo celular. El objetivo de este trabajo es el estudio de las interacciones a nivel molecular de cinco compuestos bioactivos para la CaM (TFP, CMP 48/80, FPZ, RRU y la serie de compuestos llamada “W”), a nivel experimental y teórico; utilizando un biosensor fluorescente de la proteína calmodulina (hCaM M124C-mBBr) y herramientas de modelaje molecular, con la finalidad de contribuir al diseño y desarrollo de nuevos fármacos anti-CaM. Para cada compuesto se obtuvieron cinco constantes de disociación (Kds) para los complejos Ca2+-CaM-ligando en función del grado de saturación de Ca2+ (número de equivalentes de Ca2+), lo cual resulta novedoso en este trabajo ya que generalmente solo se reportan a concentración saturante. Los compuestos TFP, CMP 48/80 y RRU, muestran una Kd dependiente del grado de saturación de calcio, a mayor número de equivalente aumenta la afinidad. Para el caso de FPZ, la Kd es independiente del grado de saturación de Ca2+. Con respecto a la serie "W”, estos no mostraron unirse al biosensor utilizado en este estudio, lo que nos indica posiblemente que estos compuestos no se unen de forma directa a la CaM, si no probablemente a algún complejo CaM-proteína. Por otro lado, los resultados de los estudios teóricos (dinámicas moleculares) son consistentes y complementarios con los resultados experimentales obtenidos.