Cronología de la diabetes mellitus

A lo largo de los años, la diabetes mellitus (DM) ha atravesado por diferentes eventos que datan desde el siglo XV a.C. con la descripción de una condicion médica caracterizada por excesiva sed, orina continua y severa pérdida de peso; hasta nuestro presente con la búsqueda de mejorar la calidad de vida en pacientes que padezcan esta enfermedad.

Definición de diabetes mellitus

La DM es una enfermedad crónica que aparece cuando el páncreas no secreta suficiente insulina o cuando el organismo no utiliza eficazmente la misma. Esta enfermedad metabólica es caracterizada por hiperglucemia, resultado de defectos en la secreción de insulina, la acción de la insulina o ambos.

Tipos de diabetes mellitus

Existen tres tipos principales de DM.

1. DM tipo 1 (DMT1). Caracterizada por una producción nula o disminuida de insulina por lo que el tratamiento requiere de la administración de la hormona de forma exógena.
2. DM tipo 2 (DMT 2). Se debe a la falta de capacidad por parte del organismo para asimilar la insulina producida.
3. Diabetes gestacional (DG). Aparece durante el embarazo, consiste en una glucemia superior a la normal pero inferior al diagnóstico de diabetes.

Otros tipos específicos de diabetes incluyen:

1. Defectos genéticos de la función de las células beta.
2. Defectos genéticos de la acción de insulina.
3. Enfermedades del páncreas exocrino.
4. Endocrinopatías.
5. Disfunción de las células beta inducida por fármacos o compuestos químicos.
6. Causadas por infecciones.
7. Formas infrecuentes de DM de mecanismo inmunitario.

Desarrollo de ensayos de fármacos antidiabéticos, utilizando las proteinas PTP1B y alpha-glucosidasa como blanco molecular

La diabetes mellitus (DM) es un desorden metabólico caracterizado por hiperglicemia, glucosuria, algunos tipos de cetonemias. Estas patologías causan varias complicaciones tales como retinopatías, neuropatías e insuficiencias vasculares periféricas. El incremento dramático de la DM en los últimos años puede estar relacionado con diversos factores entre los que destacan la obesidad y el sedentarismo poblacional. Esta enfermedad metabólica crónica afecta alrededor de 300 millones de personas en el mundo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que esta cifra se duplicara para el año 2030.² Existen dos tipos de DM 1 y 2. La tipo 1 o insulinodependiente se caracteriza por ser autoinmune, la cual es causada por una deficiencia absoluta de insulina debido a la destrucción de las células productoras de insulina del páncreas (células b). La tipo 2 o no insulinodependiente es una enfermedad multifactorial la cual se caracteriza por resistencia a la insulina asocia no sólo con la hiperinsulinemia y la hiperglucemia sino también con la aterosclerosis, la hipertensión y un perfil de lípidos anormales, llamados síndrome X. La DM tipo 2, es responsable del 90-95% de los casos diagnosticados de la enfermedad. Siendo de tipo multifactorial no existe un blanco molecular específico y por lo tanto no hay fármacos definidos para el tratamiento de esta enfermedad, por lo general el tratamiento se basa en una combinación de diferentes fármacos dirigidos a diferentes blancos moleculares en diferentes rutas metabólicas relacionadas con la patología.

Dos blancos moleculares que ha cobrado gran relevancia en los últimos años son la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B por sus siglas en inglés) una proteína moduladora de la acción de la insulina y la enzima a-glucosidasa encargada de hidrolizar carbohidratos a nivel intestinal involucrada en la captación de glucosa.

Proteínas tirosina fosfatasas (PTPs)

La fosforilación de las tirosinas de las proteínas es un mecanismo fundamental para el control del crecimiento y la diferenciación celular. Este es reversible y se rige por las actividades opuestas de la proteína tirosina quinasas (PTK), que catalizan la fosforilación y la proteína tirosina fosfatasa (PTP), que es responsable de desfosforilación. El funcionamiento inadecuado de estas proteínas con lleva a la errónea fosforilación de las tirosinas en las proteínas: lo que ocasiona el desarrollo de enfermedades tales como el cáncer y la diabetes. Las PTPs puede se divide en tres subfamilias clasificadas como: fosfatasas específicas de tirosina, fosfatasas con doble especificidad y fosfatasas de bajo peso molecular.

Estructura tridimensional de la PTP-1B (código de pdb 1AAX.pdb)

Enzima a-glucosidasa

Otro blanco molecular que actúa a nivel de absorción intestinal de glucosa son las enzimas glucosidasas (Figura 2), que catalizan el último paso del proceso digestivo de los carbohidratos, realizando la hidrólisis del enlace glicosídico de los polisacáridos, oligosacáridos y glicoconjugados. Estas enzimas pertenecen a las familias de las glicosil-hidrolasas (GH) y son fundamentales para la degradación de diversos tipos de carbohidratos a monosacáridos para su absorción y utilización por el organismo. Las enzimas más relevantes son las a- y b- glucosidasas, que catalizan la ruptura del enlace glucosídico de los carbohidratos liberando glucosa. Las a-glucosidasas han cobrado especial interés como blancos moleculares ya que la inhibición de estas ha demostrado ser de utilidad para retardar la absorción de glucosa y disminuir los niveles postprandiales de glucosa en sangre, y por ende de importancia en la terapéutica de la diabetes. Los inhibidores de las a-glucosidasas, actúan a nivel intestinal inhibiendo a estas enzimas; provocando una disminución en la absorción de glucosa con la consecuente desaparición de la hiperglicemia postprandial característica de esta enfermedad. La acarbosa, el miglitol  y la voglibosa son ejemplos de fármacos prototipo inhibidores de las a-glucosidasas.

Estructura tridimensional de la enzima a-glucosidase (código de pdb 2QLY.pdb)